存在致殘的嚴重不良反應，124個(gè)暢銷(xiāo)藥被修改說(shuō)明書(shū)！ 涉上千藥企。
▍諾氟沙星膠囊等124藥品，說(shuō)明書(shū)要修改
昨日（7月5日），國家食藥監總局發(fā)布《關(guān)于修訂全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)的公告（2017年第79號）》?？偩譀Q定對“全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品”說(shuō)明書(shū)增加黑框警告，并對【適應癥】、【不良反應】、【注意事項】等項進(jìn)行修訂。
總局同時(shí)公布了“全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品”的清單，諾氟沙星膠囊、鹽酸左氧氟沙星注射液等最常用、最暢銷(xiāo)的藥品都在其中，共計124個(gè)（詳見(jiàn)附件）。
經(jīng)總局數據庫查詢(xún)，此類(lèi)藥品的批文超過(guò)3000個(gè)，涉及上千藥企。
▍存在致殘、和潛在不可逆的嚴重不良反應
總局要求在這124個(gè)藥品的說(shuō)明書(shū)中，增加“黑框警告”：嚴重不良反應，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周?chē)窠?jīng)病變，中樞神經(jīng)系統的影響和重癥肌無(wú)力加劇。
在【不良反應】項增加：嚴重和其他重要的不良反應，包括“致殘和潛在的不可逆轉的嚴重不良反應，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周?chē)窠?jīng)病變；中樞神經(jīng)系統的影響”等11項。
并在【注意事項】里逐一對應說(shuō)明。如：使用氟喹諾酮類(lèi)藥品，已有報告在同一患者的身體不同器官系統同時(shí)發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉的嚴重不良反應，通常包括：肌腱炎，肌腱斷裂，關(guān)節痛，肌痛，周?chē)窠?jīng)病變和中樞神經(jīng)系統反應（幻覺(jué)，焦慮，抑郁，失眠，嚴重頭痛和錯亂）。（詳見(jiàn)附件）
▍7個(gè)月內，更換說(shuō)明書(shū)，影響空前
在公告中，總局要求124個(gè)藥品的相關(guān)藥企，應按要求修訂說(shuō)明書(shū)，于2017年8月31日之前，報省級食藥監部門(mén)備案。并在6個(gè)月內，對已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。
從2003年4月至今，總局共發(fā)布過(guò)152個(gè)藥品說(shuō)明書(shū)的修訂公告，此次涉及的藥品、藥企之多，可謂空前。
喹諾酮類(lèi)藥品的副作用，引起總局關(guān)注已有一段時(shí)間。修改說(shuō)明書(shū)也是循序漸進(jìn)。在2013年8月2日，總局就曾發(fā)布關(guān)于《警惕左氧氟沙星注射劑的嚴重不良反應》的通報，2016年6月30日轉發(fā)FDA“限制氟喹諾酮適應癥并警告致殘風(fēng)險”。到今日，一蹴而就，果斷修訂。
只不過(guò)，在修訂后的說(shuō)明書(shū)中，又是“黑框警告”、又是“致殘的嚴重不良反應”，這些藥，醫生還會(huì )大量處方？患者還敢使用嗎？
一、說(shuō)明書(shū)修訂總體要求
1.本次說(shuō)明書(shū)修訂只針對全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品（口服制劑和注射制劑）進(jìn)行，具體修訂意見(jiàn)適用于全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品下的每一個(gè)具體品種。
2.本次全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品（口服制劑和注射制劑）說(shuō)明書(shū)修訂主要針對【黑框警告】、【不良反應】、【注意事項】三部分內容，應遵循以下原則：如本次修訂內容較國家食品藥品監督管理總局已批準的相關(guān)內容更嚴格、全面的，說(shuō)明書(shū)應按本次修訂意見(jiàn)修改。國家食品藥品監督管理總局已批準的相關(guān)內容原則上不得刪減，如原批準內容較本次修訂意見(jiàn)更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。
二、增加黑框警告
應至少包括以下內容：
警告：嚴重不良反應，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周?chē)窠?jīng)病變，中樞神經(jīng)系統的影響和重癥肌無(wú)力加劇。
· 使用氟喹諾酮類(lèi)藥品（包括XXXX），已有報告同時(shí)發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉的嚴重不良反應（參見(jiàn)【注意事項】），包括：
肌腱炎和肌腱斷裂（參見(jiàn)【注意事項】）
周?chē)窠?jīng)病變（參見(jiàn)【注意事項】）
中樞神經(jīng)系統的影響（參見(jiàn)【注意事項】）
當發(fā)生這些嚴重不良反應（參見(jiàn)【注意事項】），應立即停用XXXX并避免使用氟喹諾酮類(lèi)藥品。
·氟喹諾酮類(lèi)藥品可能會(huì )加劇重癥肌無(wú)力患者的肌無(wú)力癥狀。已知有重癥肌無(wú)力病史的患者應避免使用XXXX（參見(jiàn)【注意事項】）。
·由于使用氟喹諾酮類(lèi)藥品（包括XXXX）已有報道發(fā)生嚴重不良反應（參見(jiàn)【注意事項】），對于屬于下列適應癥的患者，應在沒(méi)有其他藥品治療時(shí)方可使用XXXX：
急性細菌性鼻竇炎（參見(jiàn)【適應癥】和【用法用量】）
慢性支氣管炎急性發(fā)作（參見(jiàn)【適應癥】和【用法用量】）
單純性尿路感染（參見(jiàn)【適應癥】和【用法用量】）
急性非復雜性膀胱炎（參見(jiàn)【適應癥】和【用法用量】）
注：1.對于上述的適應癥，根據藥品說(shuō)明書(shū)僅列出批準的相關(guān)適應癥。
2.“XXXX”為對應藥品通用名稱(chēng)，下同。
三、【適應癥】項增加內容
如已批準藥品說(shuō)明書(shū)【適應癥】含“急性細菌性鼻竇炎”、“慢性支氣管炎急性發(fā)作”“單純性尿路感染”“急性非復雜性膀胱炎”，需在相應的適應癥后分別增加限制使用的提示，具體內容為：“由于使用氟喹諾酮類(lèi)藥物（包括XXXX）已有報道發(fā)生嚴重不良反應，且對于一些患者，急性細菌性鼻竇炎/慢性支氣管炎急性發(fā)作/單純性尿路感染/急性非復雜性膀胱炎有自限性，應在沒(méi)有其他藥物治療時(shí)方可使用XXXX?！?
四、【不良反應】項應增加以下內容
嚴重和其他重要的不良反應
l 致殘和潛在的不可逆轉的嚴重不良反應，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周?chē)窠?jīng)病變，中樞神經(jīng)系統的影響
l 肌腱病和肌腱斷裂
l QT間期延長(cháng)
l 過(guò)敏反應
l 其他嚴重并且有時(shí)致命的反應
l 中樞神經(jīng)系統的影響
l 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
l 周?chē)窠?jīng)病變
l 對血糖的干擾
l 光敏感性/光毒性
在【注意事項】下對以上不良反應進(jìn)行了詳細說(shuō)明。
心血管系統：QT間期延長(cháng)、尖端扭轉型室性心動(dòng)過(guò)速、室性心律失常
中樞神經(jīng)系統：驚厥、中毒性精神病、震顫、躁動(dòng)、焦慮、頭暈、意識模糊、幻覺(jué)、妄想、抑郁、惡夢(mèng)、失眠、癲癇發(fā)作、極少數情況可導致患者產(chǎn)生自殺的念頭或行動(dòng)
周?chē)窠?jīng)病變：感覺(jué)錯亂、感覺(jué)遲鈍、觸物痛感、疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木、無(wú)力，或輕觸覺(jué)、痛覺(jué)、溫度覺(jué)、位置覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)異常、多發(fā)性神經(jīng)炎
骨骼肌肉系統：關(guān)節痛、肌痛、肌無(wú)力、張力亢進(jìn)肌腱炎、肌腱斷裂、重癥肌無(wú)力惡化
超敏反應：蕁麻疹、瘙癢及其他嚴重皮膚反應（如中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑）、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫（包括舌、喉、咽或面部水腫/腫脹）、心血管性虛脫、低血壓、意識喪失、氣道阻塞（包括支氣管痙攣、氣促及急性呼吸窘迫）、過(guò)敏性肺炎、過(guò)敏性休克
肝膽系統：肝炎、黃疸、急性肝壞死或肝衰竭
泌尿系統：急性腎功能不全或腎衰
血液系統：貧血，包括溶血性貧血和再生障礙性貧血、血小板減少癥、包括血栓性血小板減少性紫癜、白細胞減少癥、粒細胞減少癥、全血細胞減少癥和/或其他血液病
其他：發(fā)燒、血管炎、血清病、難辨梭菌相關(guān)性腹瀉、血糖紊亂、光敏感性/光毒性
注：如有針對具體品種的臨床試驗經(jīng)驗和上市后監測等相關(guān)內容，請生產(chǎn)企業(yè)自行補充。
五、【注意事項】增加以下內容：
1.致殘和潛在的不可逆轉的嚴重不良反應，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周?chē)窠?jīng)病變，中樞神經(jīng)系統的影響
使用氟喹諾酮類(lèi)藥品，已有報告在同一患者的身體不同器官系統同時(shí)發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉的嚴重不良反應，通常包括：肌腱炎，肌腱斷裂，關(guān)節痛，肌痛，周?chē)窠?jīng)病變和中樞神經(jīng)系統反應（幻覺(jué)，焦慮，抑郁，失眠，嚴重頭痛和錯亂）。這些不良反應可發(fā)生在使用XXXX后數小時(shí)至數周。任何年齡段的患者，之前沒(méi)有相關(guān)風(fēng)險因素，均有報告發(fā)生這些不良反應。
2.肌腱病和肌腱斷裂
氟喹諾酮類(lèi)藥品，會(huì )使所有年齡段患者的肌腱炎和肌腱斷裂的風(fēng)險增加。這種不良反應最常發(fā)生在跟腱，跟腱斷裂可能需要手術(shù)修復。也有報告在肩、手部、肱二頭肌、拇指和其他肌腱點(diǎn)出現肌腱炎和肌腱斷裂。肌腱炎和肌腱斷裂可發(fā)生在開(kāi)始使用XXXX后數小時(shí)或數天，或結束治療后幾個(gè)月。肌腱炎和肌腱斷裂可雙側發(fā)生。這種風(fēng)險在60歲以上老年患者，服用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥品患者及腎臟、心臟或肺移植手術(shù)的患者中進(jìn)一步增加。除了年齡和使用皮質(zhì)類(lèi)固醇的因素外，另可獨立增加肌腱斷裂風(fēng)險的因素包括劇烈的體力活動(dòng)，腎功能衰竭以及以前的肌腱疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。肌腱炎和肌腱斷裂也發(fā)生在沒(méi)有上述風(fēng)險因素的使用氟喹諾酮類(lèi)藥品的患者中。肌腱斷裂可發(fā)生在治療過(guò)程中或治療結束后；也有報告在治療結束數月后發(fā)生肌腱斷裂。在患者發(fā)生肌腱疼痛、腫脹、炎癥或斷裂后，應停止使用本品。在出現肌腱炎或肌腱斷裂的跡象后，應建議患者休息，并與醫生聯(lián)系，換用非喹諾酮類(lèi)藥品。有肌腱疾病病史或發(fā)生過(guò)肌腱炎和肌腱斷裂的患者應避免使用氟喹諾酮類(lèi)藥品。
3.重癥肌無(wú)力加重
氟喹諾酮類(lèi)藥品，有神經(jīng)肌肉阻斷活性，可能加劇重癥肌無(wú)力患者的肌無(wú)力癥狀。上市后的嚴重不良事件，包括死亡和需要通氣支持，以及重癥肌無(wú)力患者與使用氟喹諾酮類(lèi)藥品相關(guān)?；加兄匕Y肌無(wú)力的患者應避免使用XXXX。
4. QT間期延長(cháng)
某些氟喹諾酮類(lèi)藥品可以使心電圖的QT間期延長(cháng)，少數患者可以出現心律失常。上市后監測期間自發(fā)報告接受氟喹諾酮類(lèi)藥品治療的患者出現尖端扭轉型室速的情況罕見(jiàn)。已知QT間期延長(cháng)的患者、未糾正的低血鉀患者及使用IA類(lèi)（奎尼丁、普魯卡因胺）和Ⅲ類(lèi)（胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥品的患者應避免使用XXXX。老年患者更容易受藥品相關(guān)的QT間期的影響。
5.過(guò)敏反應
使用氟喹諾酮類(lèi)藥品，已報告發(fā)生嚴重的過(guò)敏反應。一些患者在第一次給藥后即發(fā)生，有些反應可伴隨有心血管系統衰竭、喪失意識、刺痛、咽或面部水腫、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等。嚴重的過(guò)敏反應需要腎上腺素緊急治療。XXXX應在第一次出現皮疹或其他任何過(guò)敏跡象時(shí)停止使用。必要時(shí)可進(jìn)行輸氧，靜脈注射類(lèi)固醇，氣道管理，包括插管等措施。
6.其他嚴重并且可能致命的反應
使用氟喹諾酮類(lèi)藥品，已有出現其他嚴重并且可能致命的事件報告。這些事件中有些是由于過(guò)敏，有些則病因不明。這些事件可能是重度的，通常發(fā)生在多劑量給藥后。臨床表現可包括以下的一個(gè)或多個(gè)癥狀：發(fā)熱、皮疹、嚴重的皮膚反應（例如，中毒性表皮壞死松解癥，Stevens-Johnson綜合征）；血管炎；關(guān)節痛；肌痛；血清??；過(guò)敏性肺炎；間質(zhì)性腎炎；急性腎功能不全或腎衰竭；肝炎、黃疸、急性肝壞死或肝功能衰竭；貧血，包括溶血性貧血和再生障礙性貧血；血小板減少癥，包括血栓性血小板減少性紫癜；白細胞減少癥；粒細胞缺乏癥；全血細胞減少癥和/或其他血液學(xué)異常。應在第一次出現皮疹、黃疸或任何其他過(guò)敏表現時(shí)立即停藥并且采取措施。
7.中樞神經(jīng)系統的影響
使用氟喹諾酮類(lèi)藥品，包括XXXX，已有報告會(huì )使中樞神經(jīng)系統不良反應增加的風(fēng)險，包括驚厥和顱內壓增高（含假性腦瘤）以及中毒引起的精神病。使用氟喹諾酮類(lèi)藥品可能會(huì )導致中樞神經(jīng)系統反應包括焦躁、激動(dòng)、失眠、焦慮、噩夢(mèng)、偏執狂、頭暈、錯亂、震顫、幻覺(jué)、抑郁和自殺想法或行為。這些反應可能發(fā)生在首次用藥后。如果這些反應發(fā)生在患者使用XXXX時(shí)，應停止給藥并采取適當的措施。與所有的氟喹諾酮類(lèi)藥品一樣，已知或懷疑有中樞神經(jīng)系統疾病的患者（如嚴重的腦動(dòng)脈硬化、癲癇）或存在其他風(fēng)險因素的患者（如有發(fā)作傾向或發(fā)作閾值降低）應在獲益超過(guò)風(fēng)險時(shí)使用XXXX。
8.周?chē)窠?jīng)病變
已有報告患者使用氟喹諾酮類(lèi)藥品，產(chǎn)生罕見(jiàn)的感覺(jué)或感覺(jué)運動(dòng)性軸索神經(jīng)病，影響小和/或大的軸索，致皮膚感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、觸物痛感和衰弱。對于某些患者，癥狀可能在XXXX用藥后很快發(fā)生并且可能是不可逆的。如果患者出現外周神經(jīng)病變癥狀，包括疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木和/或無(wú)力，或其他感覺(jué)，包括輕觸覺(jué)、痛覺(jué)、溫覺(jué)、位置覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)的變化，應立即停藥。有周?chē)窠?jīng)病變病史的患者應避免使用氟喹諾酮類(lèi)抗生素。
9.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
幾乎所有的抗菌藥品均出現過(guò)艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的報告，包括XXXX，嚴重程度從輕度腹瀉至嚴重結腸炎?？咕幤分委熓菇Y腸的正常菌群改變，從而導致艱難梭菌過(guò)度生長(cháng)。
艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B，是艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的原因。高毒性的梭菌引起的發(fā)病率和死亡率均升高，這些感染抗菌治療無(wú)效，并可能需要結腸切除術(shù)。在接受抗生素治療后，出現腹瀉均應考慮CDAD的可能性。因為CDAD可能發(fā)生在使用抗菌藥品治療后兩個(gè)月，因此仔細詢(xún)問(wèn)病史是必要的。
如果懷疑或證實(shí)艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，可能需要停止目前使用的不針對艱難梭菌的抗生素。應適當補充液體和電解質(zhì)，補充蛋白質(zhì)，采用針對艱難梭菌的抗生素治療，出現臨床指征時(shí)應進(jìn)行手術(shù)評價(jià)。
10.對血糖的干擾
曾有氟喹諾酮類(lèi)抗生素引起血糖紊亂（如癥狀性高血糖和低血糖）的報道，這種情況多發(fā)生于同時(shí)口服降糖藥（如優(yōu)降糖/格列本脲）或使用胰島素的糖尿病患者。因此對于此類(lèi)患者，建議應密切監測其血糖變化情況。如果患者在接受XXXX治療時(shí)出現低血糖反應，應立即停藥并采取適當的治療措施。
11.光敏感性/光毒性
在使用氟喹諾酮類(lèi)抗生素后暴露于陽(yáng)光或紫外線(xiàn)照射下，會(huì )發(fā)生中度至嚴重的光敏性/光毒性反應，后者可能表現過(guò)度的曬傷反應（例如燒灼感、紅斑、水泡、滲出、水腫），常出現在暴露于光的部位（通常是頸部的“V”型區域、前臂伸肌表面、手的背部）。因此，應該避免過(guò)度暴露于光源下。發(fā)生光毒性反應時(shí)應停藥。
（注：說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）
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